中大領導研究破解細胞「發電廠」變形密碼 揭示線粒體拉伸成珠機制 為探究線粒體動態與細胞老化及相關疾病的關聯奠定重要生物物理基礎

香港中文大學（中大）生物醫學工程學系 段麗婷教授 領導的國際研究團隊，聯合以色列特拉維夫大學的 Michael M. Kozlov 教授 ，近日成功破解細胞「發電廠」——線粒體在受到機械拉伸時發生「成珠」形變的物理機制。線粒體是人類細胞產生能量的關鍵細胞器，其形態變化與細胞功能及健康密切相關。

研究揭示，此形變過程具有兩大重要生物學功能，包括重組線粒體DNA（mtDNA），以及促進線粒體分裂，從而有助維持健康的線粒體群體。相關研究成果已發表於國際頂尖科學期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）。

雙膜構造破解百年生物學謎題

線粒體素有細胞「發電廠」之稱，同時也是永不停歇的「變形大師」，能在數秒內發生分裂、融合與拉伸。其中一種頗為奇特的轉變被稱為「成珠效應」：一根平滑的管狀線粒體在拉伸時，變形成一串圓形膨大結構，即「珠子」，由細小的連接部位串連，宛如一條珍珠項鍊。雖然此現象早在1915年已被首次記錄，但其精確的物理形成機制在過去一個世紀以來始終成謎。

由中大領導的研究團隊發現，經典物理模型過往只關注「單層膜管」，因而無法解釋雙層膜結構的線粒體成珠現象出現的原因。研究指出，線粒體實際上具有複雜的兩層膜結構：平滑的外膜包裹著廣泛折疊的內膜，而內膜向內延伸，形成稱為「嵴」的結構，並佔據線粒體內部大部分體積。這種高度擁擠的雙膜結構帶來獨特的力學約束，正是破解成珠現象的關鍵。

光驅動技術揭示線粒體內膜的阻力

為直接探究機械張力如何驅動線粒體成珠，研究團隊採用了段麗婷教授實驗室開發的創新「光遺傳學技術」。團隊透過藍光照射，將運動蛋白精準招募到活細胞內的線粒體外膜上，利用其產生的牽引力，在無接觸的情況下沿線粒體長軸方向進行拉伸。

研究發現，僅憑機械拉伸已足以迅速誘發管狀線粒體成珠，而且線粒體愈長、管狀形態愈明顯，產生的「珠子」數量往往愈多。相反，當線粒體外膜與內膜分離，形成僅由外膜構成的細管時，即使受到拉伸，這些細管只會變得更長、更細，並不會發生成珠現象。

研究人員據此建立全新的物理模型，解釋緻密折疊的內膜嵴如何透過抵抗壓縮。影響線粒體在受力時的形態變化。當線粒體受到拉伸時，來自內部的阻力令其無法均勻地變細，促使外膜與內部體積重新分布，最終形成由狹窄收縮部位隔開的圓形膨大結構。若沒有內膜和嵴，這種內部阻力便基本消失，僅含外膜的管狀結構可均勻伸長，不會發生成珠現象。

從DNA組織到線粒體分裂

成珠現象具有重要的生物學功能，可重新排布線粒體內部物質。線粒體攜帶自身的DNA，並將其包裝成稱為「類核」的結構。隨著「珠子」的形成，附近的類核會主動遷移，並富集到膨大的「珠子」中，從而有助確保遺傳物質妥善分布。

此外，「珠子」之間的狹窄收縮部位會成為線粒體分裂的潛在位點。DRP1蛋白在細胞中如同分子「剪刀」，可協助線粒體斷裂。研究顯示，DRP1會精準積聚在這些細小連接部位，而在膨大的「珠子」上則基本沒有分布。換言之，線粒體擁有的「珠子」愈多，其潛在分裂位點亦愈多，從而提高分裂頻率。隨著拉伸持續，部分連接部位會發生 DRP1 依賴性的斷裂，最終將一個長線粒體分割成數個較短的片段。

段教授表示：「以往學界多從能量生產的角度討論線粒體內膜，而忽視了其力學作用。我們發現，正是內膜決定了被拉伸的線粒體能否發生成珠。成珠不僅僅是外觀的改變，它重新組織了線粒體DNA，並同時創建了多個潛在的分裂位點。透過協調遺傳物質的分布與線粒體分裂，這一過程可能有助於細胞在受到力學刺激時維持健康且功能正常的線粒體群體。」

該研究的共同第一作者為中大的Wasi Iqbal和特拉維夫大學的Ben Zucker。段麗婷教授和Michael M. Kozlov教授為共同通訊作者。研究團隊成員還包括中大的劉曉鶯、汪蕊如、朱鴻飛、陳斯傑教授和周仁傑教授，以及廣州生物醫藥與健康研究院的劉興國教授。是次合作突顯中大在推動國際科研協作及連結粵港澳大灣區創新科技發展方面的重要角色。